Látky pro biologickou léčbu

Revmatické nemoci

Mezi revmatické choroby, které je možné biologickou léčbou ovlivnit, patří skupina zánětlivých revmatických onemocnění. Sem se řadí všeobecně známá revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida (JIA) či takzvané spondylartritidy, jako je Bechtěrevova choroba, psoriatická artritida či enteropatické artritidy.

Základním mechanismem účinku biologické léčby u revmatických chorob je inhibice (neboli blokování) cytokinů, tedy bílkovin, které se v organismu účastní imunitní odpovědi. Mezi ně patří zejména často skloňovaný TNF-alfa (= tumor nekrotizující faktor alfa), ale také interleukin-1 či interleukin-6. Kromě toho existuje také biologická léčba zaměřená na osteoklasty (kostní buňky zaměřené na odbourávání kostní tkáně), B-lymfocyty (buňky imunitního systému) nebo takzvané kostimulační molekuly.

K blokádě TNF-alfa byly vyvinuty následující přípravky biologické léčby:

• infliximab, který patří mezi chimérické monoklonální protilátky,
• etanercept, jenž je fuzovaný protein,
• adalimumab, což je plně humánní monoklonální protilátka.

Infliximab se aplikuje v nitrožilních infuzích, etanercept a adalimumab se aplikují v podkožních injekcích.

Zcela novým přípravkem, který nyní přichází na trh, je plně humánní monoklonální protilátka golimumab. Mechanismus jeho účinku je obdobný jako u ostatních inhibitorů TNF-alfa, co se však týče klinického účinku, je možné tento přípravek využít i u nemocných, u nichž léčba jiným TNF inhibitorem selhala. Golimumab je navíc možné aplikovat jak nitrožilně, tak podkožně, a to jednou za čtyři týdny.

Další zmíněnou možností blokády cytokinů je inhibice interleukinu-1. K tomu se využívá antagonista receptoru tohoto interleukinu – anakinra, který se podává podkožní injekcí jednou denně. K inhibici interleukinu-6 pak byla vyvinuta monoklonální protilátka proti jeho receptoru – tocilizumab, který je však zatím ve stadiu klinického testování.

Biologická léčba u revmatických nemocí může být zacílena také na B-lymfocyty. Pro tento případ vznikl rituximab – chimérická monoklonální protilátka zacílená na povrchový znak B-lymfocytů CD20. Léčba zde sestává z podání dvou nitrožilních infuzí v rozmezí dvou týdnů.

Inhibice osteoklastů cestou biologické léčby je také možná. Existuje humánní monoklonální protilátka denosumab, která je zaměřena proti receptoru se složitým názvem, jenž se zkracuje jako RANKL (receptor activator of nuclear factor NF-kappa B-ligand). Účinek této protilátky je analogický účinku osteoprotegerinu, což je přirozená látka, která napomáhá rovnováze mezi novotvorbou a odbouráváním kosti. Lék se podává podkožní injekcí, je však zatím ve stadiu klinických studií.

V neposlední řadě je potřeba zmínit inhibici kostimulačních molekul. Zde hraje roli imunosupresivní látka abatacept, která zabraňuje aktivaci T-lymfocytů a v důsledku toho se nemůže plně rozvinout imunitní reakce. Tento lék se podává v nitrožilních infuzích.

Podle studií, které proběhly na celém světě, má biologická léčba nesporné výhody. Svým působením neovlivňuje a nepoškozuje ostatní buňky a orgány lidského těla. Navíc má ve skoro třech čtvrtinách větší účinnost než klasické postupy.

Biologická léčba je v současnosti využívána zejména u těch pacientů, u nichž selhala předcházející léčba chorobu modifikujícími léky (DMARD). Její účinek je vesměs promptní a ve svém důsledku zlepšuje funkci a kvalitu života pacientů. Vzhledem ke zlepšení funkčnosti a kvality života se rovněž zlepšuje i pracovní schopnost a produktivita pacientů. Dopady biologické léčby tedy nejsou pozitivní jen pro jednotlivce, ale pro celou společnost.

Pokud bychom se výslednému účinku inhibitorů TNF věnovali podrobněji, pak je potřeba zmínit zejména zlepšení radiografické (rentgenologické) progrese. Na vysvětlenou – lékaři ke zhodnocení aktivity nemoci vycházejí ze zobrazovacích vyšetření – z rentgenových snímků – a v současnosti také z magnetické rezonance. A při léčbě inhibitory TNF-alfa zaznamenávají zpomalení postupu rentgenových nálezů typických pro revmatoidní či psoriatickou artritidu nebo snížení rozsahu zánětlivých změn na páteři při ankylozující spondylitidě.

Jako každá léčba má však i ta biologická jisté nežádoucí účinky, byť bývá všeobecně dobře tolerována. Mezi ty nejčastější patří:

• alergické reakce na podané léky,
• infekce, zejména infekce horních cest dýchacích,
• reaktivace tuberkulózy,
• autoimunitní postižení,
• neurologická postižení,
• městnavé srdeční selhání,
• malignity.

Gastroenterologie (nespecifické střevní záněty)

Na poli gastroenterologie jsou to zejména takzvané nespecifické střevní záněty, které jsou zmírňovány pomocí biologické léčby. Můžeme se setkat také s termínem IBD, který vychází z anglického Inflammatory Bowel Disease. Tato onemocnění se nazývají idiopatická, tedy taková, u kterých zatím není známa jejich přesná příčina. Řadí se mezi ně Crohnova choroba a ulcerózní kolitida.

Jedná se o civilizační choroby a jejich výskyt je charakteristický pro mladé lidi kolem 30-40 let věku. Ani jedna ze zmíněných nemocí není bohužel definitivně vyléčitelná, ale správně vedenou léčbou je možné jejich průběh zpomalit až zcela zastavit. V posledních letech zaznamenala největší přínos pro nemocné s IBD právě biologická léčba.

Tato léčba je vhodná především pro nemocné s vysokou zánětlivou aktivitou choroby a pro ty, kteří nereagují na standardní terapii – tedy kortikoidy, imunosupresiva, antibiotika nebo aminosalicyláty. Mezi hlavní nevýhody biologické léčby jistě patří její vysoká cena, tu ale poměrně záhy vyváží její pozitivní dopady. K zásadnímu zlepšení klinického stavu pacientů totiž dochází velice rychle, u některých dokonce již během několika málo hodin od aplikace, a v řadě případů se podaří dosáhnout i takzvané remise onemocnění – to vše při relativně dobré bezpečnosti léčby.

Pro dobrou bezpečnost biologické léčby svědčí i to, že infliximab byl jako první přípravek biologické léčby schválen také pro léčbu Crohnovy nemoci u dětí, a to již ve věku od 6 let. Pro klinickou praxi je rovněž velmi významný fakt, že aplikace inhibitorů TNF-alfa před chirurgickým výkonem nezvyšuje riziko komplikací, jako je tomu například při užívání kortikoidů.

V biologické léčbě se využívají látky tlumící specifická místa zánětlivé reakce, využívají se opět typicky inhibitory cytokinů, konkrétně TNF-alfa. V České republice byl pro léčbu Crohnovy nemoci schválen infliximab a adalimumab, pro léčbu ulcerózní kolitidy zatím pouze infliximab. Kromě toho probíhají klinické studie s dalšími přípravky:

• certolizumab – rovněž protilátka proti TNF-alfa,
• natalizumab – selektivní inhibitor migrace leukocytů,
• abatacept – imunosupresivní látka zabraňující aktivaci T-lymfocytů,
• rituximab – protilátka zacílená na povrchový znak B-lymfocytů CD20,
• basiliximab, vedolizumab – monoklonální protilátky,
• interferon 2α – imunomodulační cytokin.

I biologická léčba má však své kontraindikace, tedy situace, kdy by neměla být aplikována. Mezi ty nejvýznamnější patří těžké alergické reakce, sepse, tuberkulóza, městnavé srdeční selhání, infekce virem hepatitidy B a C, náhlá příhoda břišní apod.

Dermatologie

V České republice jsou zatím asi pětileté zkušenosti s biologickou léčbou dermatologických onemocnění. Biologická léčba byla totiž na poli dermatologie schválena zatím pouze u psoriázy (lupénky). Biologická léčba je indikována u těžkých forem psoriázy, kdy selhávají ostatní léčebné postupy jako lokální léčba, fototerapie, cyklosporin či metotrexát. Lékaři hodnotí závažnost choroby pomocí tzv. PASI skóre (hodnotí se rozsah a intenzita) nebo BSA (rozsah postižení tělesného povrchu) a jako těžká forma je hodnocena ta s PASI >10 a s BSA >10 %.

Co se týče přípravků používaných u tohoto onemocnění, jsou u nás registrovány infliximab, etanercept, adalimumab a ustekinumab. Ve fázi klinického testování jsou pak ještě briakinumab a tocilizumab. To, jaký přípravek lékař u daného pacienta zvolí, se řídí především celkovým klinickým stavem a zejména formou psoriázy. Jednoznačně upřednostnit jeden přípravek před jiným nelze.

Co se týče mechanismu účinku, infliximab, etanercept a adalimumab představují léky blokující TNF-alfa. Jedná se o poměrně významný cytokin, tedy bílkovinu, která se v organismu účastní imunitní odpovědi. Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka zacílená na interleukin 12/23, čímž je přerušena signalizace a celá kaskáda cytokinů, která se na rozvoji lupénky účastní. Ustekinumab se aplikuje podkožně, což po určité době může zvládnout pacient sám, a neměl by se aplikovat do míst postižených lupénkou.

Biologická léčba psoriázy je poměrně bezpečná, bylo prokázáno, že se při ní vyskytuje podstatně méně nežádoucích účinků, než je tomu u stávající celkové léčby. Je určena k dlouhodobé, takzvané kontinuální terapii, která pak umožňuje dostat chorobu pod kontrolu, dosáhnout zhojení či stabilizovat projevy.

Cílem dermatologů je rozšířit do budoucna spektrum diagnóz, u nichž by bylo možné biologickou léčbu využívat – zatím se mluví o atopickém ekzému, bulózních dermatózách nebo jiných autoimunitních chorobách.

Onkologie

U pacientů s nádorovým onemocněním se biologická léčba využívá jako protipól chemoterapie. Vzhledem k tomu, že se ve svém konečném účinku zaměřuje pouze na buňky nádorové, vyskytuje se při ní také menší procento nežádoucích účinků.

Mezi hlavní zástupce biologické léčby v onkologii patří zejména takzvané inhibitory tyrozinkinázy. Tyrozinkináza se jako enzym podílí na buněčné signalizaci, tedy předává z povrchu buňky do buněčných struktur pokyny, jak se má buňka dále chovat. Při jejím zablokování se signál do buňky nedostane a tím se zabrání dalšímu růstu nádoru.

Mezi inhibitory tyrozinkinázy patří následující látky:

• erlotinib, který blokuje tyrozinkinázovou část bílkoviny EGFR na povrchu buněk, jež se tak přestávají dělit a umírají; tento lék se využívá k léčbě zhoubných nádorů plic, pleury a mediastina,
• lapatinib dyfosilát, který inhibuje (blokuje) růst nádorových buněk, využívá se v léčbě zhoubných nádorů prsu a jeho aplikace je perorální,
• imatinib mesylát, který se využívá při léčbě leukemií, kdy tlumí růst leukemických buněk, nebo u nádorů zažívacího traktu.

Velmi často se také používá léčba monoklonálními protilátkami. Ty jsou většinou zaměřeny proti jednomu buněčnému receptoru. Účinek je pak podobný jako u inhibitorů tyrozinkinázy – přípravek růst nádorových buněk zablokuje nebo je přímo zničí. Sem patří léky jako:

• rituximab – protilátka zacílená na povrchový znak B-lymfocytů CD20; podává se v nitrožilních infuzích a využívá se typicky v léčbě leukemií nebo zhoubných lymfomů,
• cetuximab – protilátka, která se váže na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) na povrchu buněk a stejně jako v případě erlotinibu se pak tyto buňky přestávají dělit a růst; podává se formou nitrožilní infuze,
• trastuzumab – protilátka proti bílkovině HER2, čímž je nádorová buňka „označena“ a napadena buňkami vlastního imunitního systému; tento lék se podává rovněž formou nitrožilní infuze a využívá se v terapii rakoviny prsu,
• alemtuzumab – je využívaný v léčbě leukemií, podává se nitrožilní infuzí a funguje na principu vazby na jednu podskupinu bílých krvinek (lymfocyty), čímž je aktivován obranný systém organismu,
• ibritumomab tiuxetan – protilátka používaná v terapii maligních (zhoubných) lymfomů, podává se ve dvou po sobě následujících nitrožilních infuzích,
• panitumumab – využívaný v léčbě kolorektálních karcinomů, zejména pokročilých forem.

Další možností biologické léčby je zacílit terapii proti cévám, které nádor vyživují. Tento způsob se nazývá antiangiogenní léčba. Pokud nádor dosáhne určité velikosti a k jeho buňkám se nedostává dostatečné množství kyslíku z okolí, pak začne produkovat tzv. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), v důsledku čehož začnou vznikat nové cévy vedoucí k nádoru.

Antiangiogenní léčba zabrzdí tvorbu cév v nádoru, růst nádoru je pak bez odpovídající výživy zpomalen, popřípadě úplně zastaven. Na tomto principu funguje například sorafenib využívaný v léčbě zhoubných nádorů ledvin, sunitinib a temsirolimus využívané ve stejné indikaci nebo bevacizumab, který se kromě nádorů ledvin využívá i v léčbě zhoubných nádorů trávicí trubice, zhoubného nádoru prsu, nádorů plic, pleury a mediastina.

Ve zkratce můžeme ještě zmínit takzvané inhibitory proteazomu a diferenciační léčbu. Mezi inhibitory proteazomu patří bortezomid, který se podává nitrožilní injekcí u mnohočetných myelomů. Do diferenciační léčby zase můžeme zařadit bexaroten nebo tretinoin, využívané v léčbě zhoubných lymfomů či leukemie.